2022年卡塔尔世界杯，世界杯小组赛首轮对阵沙特，梅西首发出战，成为史上第4位实现五次出战世界杯的球员，并在上半场打入点球，成为阿根廷队史首位在四届世界杯取得进球的球员。阿根廷最终以1-2告负 。11月26日，世界杯小组赛次轮，梅西远射打破场上僵局，以8球追平马拉多纳的世界杯进球数，随后助攻恩佐-费尔南德斯破门锁定胜局，成为史上首位在5届世界杯中送出助攻的球员、阿根廷历史上第一位在两场世界杯比赛中传射建功的球员，帮助阿根廷2-0战胜墨西哥。11月30日，世界杯小组赛第3轮对阵波兰，梅西迎来世界杯第22次出场，超越马拉多纳，成为阿根廷队史世界杯出场次数最多的球员。12月3日，世界杯1/8决赛，梅西迎来职业生涯的第1000场正式比赛，并收获世界杯淘汰赛首球，帮助阿根廷2-1战胜澳大利亚。12月10日，1/4决赛，梅西在上半场助攻莫利纳破门，送出在世界杯淘汰赛阶段的第5次助攻，成为自1966年开始统计世界杯助攻以来在淘汰赛助攻最多的球员。下半场，梅西点射破门，以35岁168天的年龄成为世界杯历史上第二年长的淘汰赛传射球员。点球大战，梅西首罚命中，帮助阿根廷以总比分6-5战胜荷兰，赛后被评为全场最佳球员。12月14日，半决赛对阵克罗地亚，梅西第18次作为队长出战世界杯，打破由马克斯保持的世界杯历史纪录，并在点射破门后助攻阿尔瓦雷斯破门，以11个世界杯进球超越托马斯-穆勒，成为现役球员中世界杯进球最多的球员；超越巴蒂，独享阿根廷世界杯历史射手王；以8个助攻追平世界杯有记录以来的助攻纪录，帮助阿根廷3-0战胜克罗地亚。赛后，梅西再次当选全场最佳球员。
2022年12月18日，世界杯决赛对阵法国队。梅西上半场主罚点球命中，打进了他在世界大赛决赛中的第一球，成为历史首位在单届世界杯小组赛、1/8决赛、1/4决赛、半决赛和决赛都有进球的球员，并在加时赛再度破门，将个人世界杯总进球数提升到13个，超越贝利，追平方丹，升至世界杯历史射手榜第四位。点球大战，梅西首罚命中，帮助阿根廷以总比分7-5战胜法国，夺得大力神杯。赛后，梅西当选决赛最佳球员。本届世界杯，梅西打满7场比赛，贡献7球3助攻，荣膺世界杯金球奖，并以35岁177天的年龄，成为单届世界杯打进7球最年长的球员。此役过后梅西还创造了这些纪录：世界杯直接制造进球22粒（13球9助攻），历史第一；世界杯出场时间2284分钟，历史第一；世界杯出场26次，历史第一；世界杯主罚点球6次，历史第一。（Guilty）
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